토포아이소머라제 억제제인 캠프토데신에 저항하는 암세포의 기작

전문가 제언

○ TOP1의 억제제인 CPT 유도체인 일리노테칸과 토포테칸은 천연 알카로이드로 암 치료에 15년 동안 사용되고 있다. CPT에 의한 TOP1의 독성 기작은 TOP-절단 복합체를 안정화한 결과로서 효소의 재 봉합 기능을 억제하는 것이다. CPT에 존재하에서 이 효소-DNA 복합체는 전사와 복제의 기능이 결여되어, 복제 기구의 한정과 DSB를 형성한다.

○ 복제 포크에서 P53 상태, TOP1의 분해, HR에 의한 DSB 수선과 프로-와 항-예정사는 CPT의 민감성을 결정하는 주요한 요소 들이다. p53를 발현하는 세포에서 절단 복합체 있는 TOP1은 분해가 되고, 이것이 약의 저항성을 유발한다. p53가 결여된 세포에서 TOP-cc는 안정되어 축적이 되고, 축적된 TOP-cc는 복제 기구와 충돌하여 복제가 되지 않는다. DSB는 복제 기구가 탈선하기 전에 TOP1의 프로테오솜 분해나 엔도뉴크리아제에 의한 TOP-cc 근처의 절단 등으로 생긴다.

○ p53가 결여된 세포에서 복제의 한정은 ATR-CHK1-Cdc25 신호를 주어 S-면이 참정적 지연되고, G2 속박이 와서 최종적으로 예정사가 된다. 그래서 p53의 기능, TOP1의 분해, 주로 HR에 의한 DSB 수선은 CPT 저항성의 중요한 요소이다. 다른 저항성 하류 표시는 XIAP와 서바이빈이 있고, 이들은 여러 암 세포에서 과발현 된다. XIAP와 서바이빈을 목표로한 안티센스 뉴크레오티드는 임상 시험을 하고 있고, 이들 유전자의 노크다운은 선택적으로 CPT 독성 효과를 증대한다. 앞으로 XIAP의 안티센스 뉴크레오티드나 서바이빈의 siRNA를 CPT와 함께 복합으로 사용하여 CPT의 부작용을 줄이고 약의 효과를 증대하는 연구와 임상 시험이 기대가 된다.

저자

Maja T. Tomicic, Bernd Kaina

자료유형

학술정보

원문언어

영어

기업산업분류

바이오

연도

2013

권(호)

1835

잡지명

Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer

과학기술
표준분류

바이오

페이지

11~27

분석자

정*식

분석물

• 토포아이소머라제 억제제인 캠프토데신에 저항하는 암세포의 기작.pdf [251,748 byte]

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