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유전 독성에 의한 NF-kB의 활성화에 활성화에 PIKKs의 중요성

전문가 제언: ○ 유전 독성 스트레스에 의한 NF-kB의 활성화는 핵과 세포질에서 여러 뚜렸한 캐스케이드를 수렴하는 결과이고, 그것은 세포에 따라 느리고 다양하다. 근래 이런 신호 통로에 대한 전체적인 분자 기작은 과거보다도 더 이해가 되고 있으나, 완전하지 못하고 혼란이 있는 셈이다. ATM은 NF-kB를 활성화하여, 프로-생존과 프로-죽음에 영향을 준다. DDR 캐스케이드의 경우, ATR은 ATM을 대치하고, 같은 기질을 인산화하여 결과가 같다. 반면 다른 경우 ATR은 DNA 손상으로 NF-kB의 활성에 필수적인 ATM에 의한 NEMO의 인산화를 막는다. ATM과 ATR의 발현은 세포에 따라 다르고, AMT과 ATR은 활성 역동성과 손상에 의한 비율이 다르다.

○ 세포질의 ATM 아답터는 새로운 개념이고, 다른 PIKK 키나제와 같이 ATM은 HEAT 영역 반복 큰 N-말단을 있는 거대 단백질이다. 이런 반복은 단백질-단백질 상호작용과 구조적 특성이 있다. 이런 영역이 많은 부분 차지하고 (85%), 촉매와 규제 영역은 단지 15%가 된다. ATM은 동시에 많은 단백질과 결합하고, 근처에 이런 단백질을 유지한다. 단단한 heat 반복 영역은 DNA-PKcs heat 반복 영역과 같이 구조적 역할을 한다. pR65 같은 더 유연한 HEAT 반복 영역은 움직이는 뼈대에 동화되고, PTMs(번역 이후 모방)과 같은 주위 단백질 기능에 동참한다.

○ DSB에 의하여 활성화된 세포질 ATM은 DNA로부터 멀리 있고, 반면 DNA-PK는 DNA 주위에 있어 키나제 기능이 있다. p50/p60의 핵이동은 단지 NF-kB의 활성화 한 면이고, 많은 p50/p60 PTM 목표 유전자, 보조-요소의 보충과 신호를 규제한다. 시토카인 처리 후에 p65 PTM에 대하여서는 많이 알려졌으나, DNA 손상 후에 p65 PTM에는 덜 알려졌다. 앞으로 유전독성, DNA 복제 이상과 시토카인 등에 의한 ATM, ATR과 DNA-PK가 어떻게 NF-kB를 활성화하고 조정이 되는지 밝히는 것이 중요하고, 이를 토대로 이런 키나제의 억제제와 NF-kB의 억제제를 개발하여 특정한 암의 치료에 적용할 수가 있을 것이다.

저자: Sabatel et al
자료유형: 학술정보