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T세포 수용체 유전자치료: 형질도입 TCR의 접합-최적화 전략

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○ 세포-매개 면역을 관장하는 T세포의 표면수용체 TCR은 8개 소단위로 구성된 복합체이다. 이는 TCRα와 β 사슬, CD3εγ, CD3εδ의 이질이합체, CD3ζ의 동종이합체로 구성되었다. TCRαβ의 막 횡단(TM)부위는 양전하 아미노산으로 되어 있어 음전하 아미노산으로 된 TM부위를 갖는 부속분자(CD3)와 교류한다.

○ TCR 유전자치료는 유전자변경 TCRαβ 사슬을 발현하는 자가 T세포를 이용하는 치료방법으로 흑색종 같은 암이나 바이러스 감염질환 환자를 치료하는데 장래성 있는 요법으로 인정되고 있다. TCR 유전자치료의 현재 당면하고 있는 문제 중 하나는 치료용 T세포의 기능적 결합력을 증진하는 TCRα와 β 도입유전자의 접합(pairing)을 최적화하는 문제이다. 최근 다양한 유전자 변형 TCR이 개발되어 TCR 접합을 향상시키고 잘못 된 접합(유전자도입과 내재 TCR 사슬 간의 접합)을 최소화하는 노력이 진행되고 있다.

○ TCR 접합에 역점을 두는 유전자변형 수용체는 세포표면발현에 대한 CD3-의존성에 따라 CD3-의존과 CD3-비 의존 수용체로 나눈다. 이는 단지 유전적 변경목록을 정리하는데 편리한 방법이 될 뿐 아니라 실제로 세포표면발현과 하류 신호체계의 근본적 차이를 가지고 있는 수용체들이다. CD3-비 의존 수용체는 TCR의 올바른 접합은 촉진시키면서 잘 못된 접합은 없애거나 감소시킨다. 그러므로 관심은 CD3-비 의존 수용체에 집중되고 있다.

○ 이 리뷰에서는 또 TCR 접합 외에도 기능적 T세포 결합력을 향상시키는 방법으로 다른 성격의 수용체 변경도 간단하게나마 다루고 있다. 이는 코돈 사용의 최적화, 친화도 성숙, 촉진성 T세포 분자의 통합 등이다. 이런 전략을 T세포 결합력을 향상하는데 복합적으로 적용하면 임상 TCR 유전자치료에 항암 효능을 크게 증진시킬 수 있을 것이다.

○ 국내 연구는 균상식육종(mycosis fungoides) 같은 림프종과 관련된 TCR 유전자 변이에 대한 연구 등이 있다.

저자: Govers, C, et al.
자료유형: 학술정보