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신경퇴행상태에서 HDAC 억제제의 다양한 역할

전문가 제언: ○ HDAC(histone deacetylases)는 히스톤의 라이신 잔기에서 아세틸그룹을 제거하는 효소이다. 염색질의 히스톤 단백질은 꼬리부분이 라이신과 아르기닌 아미노산의 아민그룹 때문에 정상적으로 양전하를 띠고 있다. 히스톤의 이러한 전기적 성질은 DNA 중축에 있는 인산으로 인해 음전하를 띠는 DNA의 전기적 성질과 서로 작용하여 DNA-히스톤의 결합을 형성한다.

○ 세포에서 히스톤이 정상적으로 HAT(histone acetyltransferases)의 촉매로 아세틸화 되면 히스톤의 아민이 아마이드로 전환되어 히스톤 꼬리가 전기적으로 중성화 되고 히스톤 DNA와 결합하는 능력이 감퇴된다. DNA-히스톤 결합의 감소는 DNA가 풀리고 염색질이 확장되어 유전자의 전사를 용이하게 한다. HDAC에 의한 히스톤 탈 아세틸화는 히스톤꼬리의 양 전하를 증가시켜 DNA-히스톤결합을 견고히 하고 DNA구조를 축합하여 유전자 전사를 어렵게 한다.

○ 유전자의 돌연변이로 인한 질병은 오래전부터 인식되고 있었지만 이보다 훨씬 더 많은 경우 DNA 염기 서열의 변화 없이 DNA 메틸화나 히스톤 아세틸화 같은 수식(modification)에 의한 유전자 발현의 조절 이상이 후생유전 경로로 질병발생과 연관된다는 인식이 점차 확대되고 관심을 끌고 있다.

○ HDAC 억제제는 오래전부터 정신과 및 신경과 질환의 치료에 사용되어 왔다. 최근에는 이들 억제제가 급성(뇌졸증) 및 만성(알츠하이머병 등) 퇴행성 신경질환 치료에 사용되고 있다. 이 리뷰에서는 HDAC의 종류, 사용 또는 시험 중인 HDAC 억제제들의 특징, 새로운 억제제 개발의 전망 등을 소개하여 준다. 이 경우 신약개발에 가장 큰 문제 중 하나는 약물을 뇌에 전달하려면 혈뇌장벽(BBB)을 통과해야 한다는 것이다. 말하자면 다른 신약개발보다 숙제가 하나 더 있는 셈이다.

○ HDAC의 국내연구는 여러 종류의 암, 당뇨, 줄기세포 노화, 면역, 세포분화, 세포간 교신, 식물뿌리 성장 등 여러 분야에서 활발하게 연구가 이루어지고 있으며 국제적으로도 큰 역할을 담당하고 있는 상황이다.

저자: Chuang, D,-M, et al.
자료유형: 학술정보