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부작용이 적은 비스테로이드계 항염증약의 개발 전략

전문가 제언: ○ 제 1세대 비스테로이드계 항염증약(NSAIDs)으로 개발된 아스피린과 인도메타신은 COX-1과 COX-2의 두 효소 모두를 억제하여, 특히 COX-1이 관여하는 위 점막 방어기전을 억제함으로써 위장관 장애나 출혈의 부작용이 많았다. 그 후 이러한 부작용의 감소를 위한 prodrug 타입의 loxonin, voltaren 등의 제 2세대 NSAIDs로 개발되었다. 그러나 위궤양 유발의 부작용 문제가 해결되지 않아 COX-1보다 COX-2를 보다 선택적으로 저해하는 제 3세대의 COX-2 선택적 NSAIDs가 개발되었다. 그러나 또한 장기 복용 시 위궤양을 발생할 수 있다고 보고되었다.

○ NSAIDs에 의한 위궤양 부작용으로 인해 미국에서 연간 16,500명이 사망하고, 일본에서도 장기복용자의 20~30%가 사용을 중지한다는 통계가 있다. 한편 COX-2 선택적 NSAIDs는 염증을 유발하는 Prostagl- andin(PG)E2뿐만 아니라 혈전예방과 혈관이완물질인 PGI2를 생성하는 COX-2 효소를 억제하므로 최근 심근경색 유발의 위험성을 증가시킨다고 보고되었다. 이로써 대표적인 선택적 NSAIDs인 rofecoxib가 판매 중지된 바 있다. 따라서 위궤양 발생과 심혈관계 부작용을 일으키지 않는 새로운 기전의 NSAIDs 개발이 절실히 요망되고 있다.

○ 본 리뷰는 안전한 NSAIDs 개발을 위해 기존의 NSAIDs가 어떤 기전을 통해 위궤양을 발생하는지에 초점을 맞추어 in vitro 및 in vivo 모델에서 검토하고 NSAIDs에 의한 유도성 유전자 레벨에서 그 기전을 해석하였다. 제시된 위궤양 발생기전은 NSAIDs는 COX 억제와는 관계없이 위 점막의 세포사(necrosis/apoptosis) 유도 기전에 관여하여 위 점막의 직접적 손상에 의한 위궤양을 유발시키는 것으로 밝혀졌다.

○ 따라서 위궤양 유발 부작용 및 심근경색 부작용을 유발하지 않는 안전한 NSAIDs 개발 전략으로는 막 상해성이 없고 COX-2의 선택성이 없는 새로운 기전의 NSAIDs 개발의 필요성이 강조되고 있다. 현재 이러한 NSAIDs 개발이 진행 중이고, 아울러 최근 위 장관 부작용의 감소와 혈소판 응집을 촉진하는 TXA2를 억제하는 NO-NSAIDs(nitric oxide- donating aspirin) 등이 개발되고 있어 더욱 안전한 제 4세대 NSAIDs 개발이 기대되고 있다.

저자: Tohru MIZUSHIMA
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