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MDM2/MDMX 저해제 펩티드

전문가 제언: ○ p53은 강력한 종양 억제자이고 이는 매력적인 암 치료표적이다. 왜냐하면 종양을 없애기 위하여 p53의 기능을 활성화 할 수 있기 때문이다. 인간 암의 반에 해당하는 경우, p53 단백질을 부호화하는 유전자가 돌연변이 되거나 없어져 p53의 종양 억제활동이 불활성화 한다. 정상타입 p53을 가진 나머지 암에서도 인간 MDM2 암 단백질과 직접적인 상호작용으로 p53의 기능이 효과적으로 저해된다. 따라서 MDM2-p53 상호작용을 차단하여 p53의 기능을 재활성화 하는 것은 기대되는 암 치료 전략이다.

○ MDM2와 MDMX는 p53의 NH2 말단에 결합함으로써 p53의 안정성과 전사활동을 조절하는 중요한 역할을 한다. 최근연구에 의하면 몇몇 종양세포들에서 MDM2와 MDMX를 둘 다를 저해함으로써 p53의 활성을 향상시킨다는 것이 알려졌다. 작은 분자인 MDM2 저해제 Nutlin은 구조적으로 MDM2 비슷한 MDMX를 저해하지 못한다. 본 특허에서는 p53이 MDM2/MDMX에 결합하는 것을 동시에 파괴하는 Ad-DI를 찾아 암 치료제로 개발하고 있다.

○ 세계적으로 많은 연구에서 p53과 MDM2 간의 결합체 형성을 저해하는 화합물을 항암제로 개발하고 있다. 예로 피페라진 유도체, 시스-이미다졸린, 1,4-벤조다이아제핀, MDM2 발현을 억제하는 보론 칼콘 화합물 유도체등이 있다. MDM2 발현을 억제하는 또 다른 분야는 MDM2-특정적 안티센스 올리고뉴클레오티드 등이 지금까지 특허로 나와 있다.

○ 국내 연구로 공개특허 10-2005-0098766에서 생명공학연구원 팀이 MDM2-매개된 기능을 억제하는 펩티드를 발명하였다. 이는 p53의 전사활성 영역의 turn 부위가 MDM2의 결합에 미치는 영향을 NMR로 화학적 이동 변동을 조사하여 helix 부위뿐만 아니라 turn 부위도 MDM2와 직접적인 결합에 관계한다는 것을 발견하였다. 따라서 이 부위에 해당하는 펩티드 서열 또는 그 변이체를 암세포에 투여하여 p53와 MDM2 결합을 저해함으로써 p53 경로를 활성화하여 세포사멸을 유도하는 항암제를 발명하였다.

저자: UNIVERSITY OF SOUTH FLORIDA
자료유형: 특허정보