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불화pyrimidine계 항암제와 병용하는 항암제의 문제점

전문가 제언: ○ Irinotecan이 이용 가능하게 될 때까지 5-FU와 5-FUDR(5-fluoro-2-deoxy uridine)은 주로 대장직장암에서 증상이 깊거나 전이성인 환자에 대한 표준 치료제로 생각되어 상업적으로 이용 가능한 유일한 선택약제였다. 5-FU의 세포 내 대사와 그 작용 메커니즘이 밝혀지면서 임상적 활성을 증진시키기 위한 새로운 잠재적 치료 전략이 대두되기 시작하였다. 대장직장암 환자에서 5-FU를 수식하는 여러 가지 접근법이 지난 20여 년 사이에 무작위적인 연구로 실험이 이루어졌다.

○ 5-FU의 대사물인 FdUMP에 의한 TS의 억제는 5-FU작용의 기본적인 메커니즘 중 하나이다. TS는 deoxyuridylate(dUMP)로부터 thymidylate (dTMP)로의 de novo형성을 촉매하기 때문에 중요한 치료표적이 된다. 이 과정 중에 methyl그룹은 환원된 folate 공통인자인 5,10-methylene tetrahydrofolate로부터 uracil의 5번 탄소로 이동된다. 계속해서 thymidylate는 DNA를 합성하고 수선하는 데 필요한 thymidine triphosphate로 변환된다.

○ TS의 생리적 기질과의 상호작용과는 대조적으로 TS-FdUMP-folate복합체(ternary complex)는 완만하게 가역적이다. 예를 들어 Leucovorin (5-formyltetrahydrofolate)의 약물학적 농도는 5,10-methylenetetrahydrofolate의 세포 내 pool을 확대하여 5-FU에 의한 TS억제의 정도와 기간을 증가시킨다. Leucovorin에 의한 5-FU의 biochemical modulation에 대한 이러한 전략은 임상적 확립에 성공적으로 증명되었다.

○ 그러나 아직도 5-FU의 세포 내 대사와 그 작용 메커니즘에는 밝혀지지 않은 많은 부분이 남아 있기 때문에 5-FU와 핵산과의 보다 깊이 있는 연구가 적극적으로 이루어져야 할 것이다. 이 분야에 대한 심층적인 연구가 성공적으로 이루어진다면 현재 무작위적인 수많은 수식약과 5-FU의 biochemical modulation이 명확한 메커니즘에 근거하여 조합할 수 있게 되며 효과와 부작용 면에서 보다 향상된 결과를 가져올 수 있을 것이다.

저자: 藤井雅志
자료유형: 학술정보