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피페리딘 골격을 갖는 비천연형 아미노산의 합성법

전문가 제언: ○ 천연계에는 존재하지 않는 비천연형 아미노산은 펩타이드 의약품과 펩타이드 유사 의약품을 제조하는 원료로 사용된다. 특히 고리형 아미노산은 펩타이드 중에 쉽게 도입 가능해서, 생리활성 펩타이드와 의약품 후보 등의 설계에 유용하게 이용된다. 최근 합성 의약품 중에서 펩타이드계 의약품의 비율이 점차로 증가하고 있으며 펩타이드계 의약품 시장의 성장과 함께 비천연형 아미노산의 수요도 증가할 것으로 기대된다.

○ 비천연형 아미노산을 합성하는 종래의 합성법은 피페리돈을 출발 원료로 사용한다. Bücherer-Bergs법에 의해 우선 피페리돈의 케톤 부분을 히단토인 골격으로 변환한다. 온화한 조건에서 히단토인 부분을 선택적으로 가수분해하면 비천연형 아미노산이 생성된다. 그러나 합성에 KCN을 사용한다는 결점 이외에 피페리딘의 N위치에 다양한 치환기를 도입하는 것이 용이하지 않다는 단점도 있다.

○ 피페리딘 골격을 갖는 비천연형 아미노산의 새로운 합성법이 개발되었다. 마론산 다이에스터에서 출발하여 다이아세탈 유도체의 보호기 제거로 다이알데히드 유도체로 변환된다. 다이알데히드 유도체와 아민과의 축합에 의해 고리화가 이루어지고 접촉환원에 의해 피페리딘 골격이 형성된다. 에스터의 가수분해에 의해 모노카본산의 생성된다. Curtius 자리옮김에 의해 피레리딘 골격을 갖는 비천연형 아미노산이 합성된다.

○ 피페리딘 골격을 갖는 비카이랄 고리형 이치환 아미노산의 합성법을, 펜단트형의 비대칭중심을 갖는 광학활성 고리형 이치환 아미노산의 합성에 적용하였다. 이 합성 경로에 따르면 축합되는 아민을 변화하여 피페리딘의 질소에 부피가 큰 치환기를 갖는 아미노산과 광학적으로 활성인 펜던트형의 치환기를 갖는 카이랄 고리형 이치환 아미노산을 쉽게 합성할 수 있다.

○ 고리형 이치환 아미노산의 합성에서 축합하는 광학활성 아민으로 아미노산에서 유래된 것을 사용하고 있는데 이는 다른 광학활성 아미노산의합성에도 적용할 수 있다는 것을 의미한다. 또 이들 고리형 아미노산은 펩티드 중에 쉽게 도입 가능하여 생리활성 펩티드와 의약품 후보 등의 설계에 유용하게 적용할 수 있다.

저자: Masakazu Tanaka, Makoto Oba
자료유형: 학술정보