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항종양 효과를 높인 약제 설계

전문가 제언: ○ 5-FU는 pyrimidine 고리의 수소를 불소로 치환하여 종양억제에 응용하는 실험과 uracil이 종양의 핵산합성에 선택적으로 이용될 것이라는 신념에서 1957년에 개발되었다. 5-FU는 장암, 유방암, 두경부암 등의 치료에 40년 가까이 사용되어 왔으며 이 항종양 약물은 thymidylate synthase를 저해하여 DNA합성을 방해한다. 5-FU 치료에 대한 가장 보편적인 독성인 골수억제, 구내염(stomatitis)은 약할 뿐만 아니라 예측이 가능하고 약물복용을 중단하면 바로 회복된다.

○ 그러나 투여된 5-FU 약물의 80% 가까이가 pyrimidine 이화경로의 초기 율속효소(DPD)에 의해 급속히 분해된다. 따라서 이 경로에 의한 5-FU의 분해는 약효를 크게 떨어뜨리기 때문에 아주 많은 양의 약물을 투여하게 된다. 더욱이 이러한 5-FU의 분해는 불화물질의 생성으로 인해 신경계에 복합적인 부작용을 일으키게 한다. DPD는 pyrimidine 분해에 관여하는 효소로서 pyrimidine 이화작용의 초기단계와 율속단계를 촉매한다. 이것은 uracil과 thymine의 환원을 촉매하며 화학요법약물인 5-FU와 tegafur/uracil의 분해와도 관련된다.

○ 역으로 Uracil과 thymine 같은 핵산물질의 대사에 관여하는 DPD가 지나치게 결핍되면 상염색체열성 대사장애를 가져온다. 이런 결핍증에 걸린 환자들은 암치료에 사용되는 화학요법약물인 5-FU에 노출된 경우에도 강한 독성을 일으킬 수 있다. 최근 연구보고에 의하면 인간의 약 8%가 적어도 부분적인 DPD 결핍증을 가지고 있다고 추정하고 있다.

○ 이와 같이 대부분의 환자에게는 DPD에 의한 5-FU의 분해와 독성문제 때문에 이를 보완하기 위한 전구약물인 tegafur나 capecitabine, eniluracil, S-1, leucovorin, TS-1 등과 같은 약물의 개발에 관심이 집중되고 있다. 그러나 불화pyrimidine계와 함께 다른 핵산계(purine계) 약물을 이용한 항암제의 개발 그리고 이들에 적합한 보강약제의 개발에는 아직도 무한한 가능성이 있으리라 생각되므로 이 분야에 대한 국내 제약업계와 학계의 보다 적극적인 협동연구가 요구된다.

저자: HUSHIMA
자료유형: 학술정보