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스플라이싱 저해제의 발견과 신약개발에의 기대

전문가 제언: ○ 새로운 작은 분자량의 천연물은 생물현상의 일면을 해명하는 데 지대한 영향을 끼칠 수 있다. 저자들은 mRNA 선구체 이어맞추기에 영향을 주는 천연물 두 가지를 발견하고 이 물질들의 생체 내 표적분자를 추적하여 정체를 밝혔다. 또한 이 물질들이 작용하는 생리현상 특히, 항암작용에 대한 가능한 작용기작을 탐구하였다.

○ 스플라이싱(splicing, 이어맞추기)은 진핵생물에서 정상적인 단백질합성에 필수과정이다. 진핵생물의 유전자는 아미노산 순서를 암호화하는 엑손과 암호화하지 않는 인트론이 번갈아 연결되어 있다. 따라서 DNA를 주형으로 하여 합성된 1차 mRNA는 스플라이싱에 의해 인트론을 제거하고 나머지 엑손 부분들을 이어맞추어서 성숙한 mRNA를 만들게 된다. 이 완성된 mRNA를 주형으로 하여 정상적인 완전한 단백질이 완성된다.

○ 천연물인 pladienolide와 spliceostatin A는 서로 다른 박테리아에서 추출하였다. 전자는 혈관 내피세포증식인자(VEGF)의 발현을 억제하며 후자는 바이러스 촉진유전자를 활성화하는 화합물이다. 이 두 물질은 모두 스플라이싱을 억제하며 세포 내에서 이들이 결합하는 분자는 스플라이싱이 일어나는 spliceosome의 한 성분으로 스플라이싱에서 중심적 역할을 하는 SnRNA에 결합된 스플라이싱 인자인 SF3b 복합체와 결합한다.

○ 놀랍게도 두 물질은 항종양활성을 나타낸다. 항종양작용 기구는 밝혀지지 않았으나 몇 가지 가능한 기작은 예상할 수 있다. 즉, 스플라이싱 억제가 암세포의 증식에 필수인 유전자의 발현을 억제한다. 또는 mRNA의 잘못된 번역으로 항종양성을 갖는 C말단이 결실된 단백질이 생산된다. 정확한 항종양작용의 기작은 앞으로 밝혀질 것이며 따라서 더 효율적인 새로운 항종양제의 개발을 기대한다.

저자: Yoshihiko Kotake, Yoshiharu Mizui, Daisuke Kaida, Minoru Yoshida
자료유형: 학술정보