에포싸일론을 선도구조로 하는 새로운 미세소관 안정화 항암제의 합성

전문가 제언

○ 주목에서 발견된 탁솔은 물에 대한 용해도가 낮고 백혈구 감소증, 다약제내성(MDR) 등의 부작용이 있으며 구조가 복잡하여 합성이 어려운 단점이 있다. 탁솔의 전합성은 30 단계가 필요하므로 총수율이 너무 낮아 경제성이 없고 현재는 주목 잎에서 추출한 중간체인 데아세틸바카틴 III에서 4단계 만에 준합성으로 만드는 방법이 상업적으로 가장 널리 쓰인다. 그러나 이같이 많은 약점이 있는 탁솔이 현재 60개 나라 이상에서 상용되는 가장 성공적이고 획기적인 항암제이다.

○ 에포싸일론은 탁솔과 동일한 기전(미세소관을 안정화하여 암세포의 사멸을 유도)을 가진 항암제로서 탁솔에 비해 물에 대한 용해도가 크고, 부작용이 없고, 세포독성이 뛰어나며, 특히 다약제 내성 암세포에도 높은 약효를 보이므로 탁솔을 대체할 신약으로 가장 주목받고 있다. 에포싸일론은 탁솔에 비해 구조가 간단하여 효율적 전합성 방법이 개발되었으나, 카이랄중심이 7개나 되고 락톤고리를 가지고 있으므로 에스터가수분해효소에 의해 쉽게 분해되는 약점이 있어서 아마이드 구조로 대체하는 등 구조변형 관련 연구가 활발하다.

○ 저자들은 에포싸일론의 구조를 변형하여 차별성 있는 새로운 골격을 도출함으로써 약효를 개선한 신약의 개발을 목표로 하였다. 이들이 시도한 구조변형 전략은 (i) 3-OH의 제거, (ii) C15 곁가지의 경직화, (iii) 12,13-트랜스 유도체 그리고 (iv) 12-아자싸일론이며, 이러한 전략들을 결합하여 구조적으로 특이하고 차별화되는 골격을 도출하였다. 그 결과 약효의 개선이 있는 것으로 나타났지만 천연의 에포싸일론 중에서 가장 뛰어난 약효를 가진 Epo B를 능가하지는 못하였다.

○ Epo B가 Epo A나 택솔보다 10배 내외의 약효를 가졌는데 Epo A와 B의 구조 차이가 단지 C12-메틸기의 존재 여부에 달린 것에 비해 위에서 언급된 구조변형 전략은 노력에 비해 얻은 결과가 너무 작다. 이 같은 결과는 에포싸일론의 약물작용발생단에 대한 연구가 충분치 않은 상태에서 무작위적으로 접근했기 때문으로 보인다. Epo가 가진 7개의 카이랄중심은 너무 많으므로 구조적 단순화 전략이 필요하고, in-vivo 시험으로 락톤대신 아마이드 결합의 필요성 규명이 요망된다.

저자

Feyen, F; Cachoux, F; Gertsch, J; Wartmann, M; Altmann, KH; AF Feyen, Fabian; Cachoux, Frederic; Gertsch, Juerg; Wartmann, Markus; Altmann, Karl-Heinz

자료유형

학술정보

원문언어

영어

기업산업분류

화학·화공

연도

2008

권(호)

41(1)

잡지명

ACCOUNTS OF CHEMICAL RESEARCH

과학기술
표준분류

화학·화공

페이지

21~31

분석자

임*

분석물

• 에포싸일론을 선도구조로 하는 새로운 미세소관 안정화 항암제의 합성.pdf [232,781 byte]

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