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산화스트레스 신경보호 작용 화합물의 메커니즘 해명

전문가 제언: ○ 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에 반응성 활성산소종(ROS)이 관여하고, 특히 뇌는 다량의 산소를 소비하는 동시에 많은 양의 불포화지방산을 함유하고 있어서 산화스트레스에 취약성이 문제되고 있다. 따라서 어떻게 세포 본래의 ROS에 대한 방어기능을 증강시켜 산화스트레스에 대한 취약성을 개선하느냐가 중요한 과제가 된다.

○ Nrf2(NF-E2 related factor)는 전사인자로서 약물대사 제2상효소(NQO1 등)나 heme oxygenase-1과 같은 항산화 단백질의 유전자에 존재하는 ARE(Antioxidant Response Element)에 결합함으로써 이들 유전자의 발현을 조절한다는 것이 밝혀지고 있다. 이 때문에 Nrf2-ARE 경로는 생체 항산화 방어기구에 중심적 역할을 하며, 이 경로를 활성화하는 약물은 산화스트레스에 대한 세포의 적응성을 항진시킴으로서 산화스트레스에 의한 신경세포 장해를 억제할 수 있을 것으로 사료되고 있다.

○ 최근 Nrf2-ARE 경로의 활성화를 촉진하는 화합물들이 산화스트레스가 관여하는 신경퇴행성 질환의 유용한 치료약물이 될 수도 있다는 증거들이 제시되고 있다. 그 예로서 파킨슨병 치료제 아포모르핀(Apo)이 사람 신경아세포종 SH-SY5Y 세포의 전-처리 효과 시험 등에서 신경세포 보호 작용이 발현되고, 이는 Apo 자신의 유리기 소거작용과 Nrf2-ARE 경로의 활성화 작용이 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 또한 MAO 저해제인 NEPP11, 식물유래 테르펜 등의 많은 화합물에서도 Nrf2-ARE 경로를 통한 세포보호 작용이 보고되고 있다.

– 한편 심장이나 뇌에 가벼운 허혈 등의 비치사적 스트레스의 부하 또는 독성하 용량(subtoxic doses)의 약제 전-처리 후 강한 스트레스에 저항력을 증강 시키는 PreConditioning(PC) 효과가 알려져 있다.

○ Nrf2는 ROS에 의한 신경세포 장해억제를 위한 중요한 분자 target으로 인식됨으로 Nrf2-ARE 경로의 활성화 약제개발과 아울러 PC 효과 극대화를 위한 약제나 적정한 비약물 요법 개발은 신경퇴행성 질환의 예방과 병태개선에 중요한 전략으로 사료된다. 더욱이 Nrf2는 발암물질 해독에도 관여하므로 향후 이 분야의 보다 많은 연구개발이 요망된다.

저자: Hirokazu HARA
자료유형: 학술정보