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감염치료약에 대한 과녁으로 S-아데노실-L-호모시스테인 가수분해효소

전문가 제언: ○ SAH 가수분해효소에서는 종사이의 근소한 차이를 이용한 선택적 억제제를 발견할 수 있다. 이러한 방법에 의한 억제제 개발은 다른 목적에 대해서도 가능하며 유망하다. 감염증에 대한 약제개발은 숙주와 다른 병원체 자체의 대사경로를 목표로 하는 것이 최선이지만 공통의 대사경로에서도 아미노산 레벨의 차를 이용하면 유효한 화학요법제를 개발할 수 있다. 앞으로 폭넓은 표적연구를 통하여 감염증을 제압할 수 있는 의약품이 개발이 기대된다.

○ 대부분의 생체 내 메틸화반응은 메틸기 주개로 S-아데노실메티오닌(SAM)을 사용하고 다양한 메틸전달효소에 의해 촉진되며 부산물로 SAH가 생성된다. SAH는 공급해야할 메틸기를 갖고 있지는 않지만 SAM 의존성 메틸전달효소와 큰 친화성을 갖고 있어서 메틸화 반응을 강력히 억제한다. SAH 가수분해효소는 이 억제를 일으키지 않도록 SAM을 아데노신과 호모시스테인으로 분해해서 SAH의 농도를 낮게 유지한다.

○ SAH 가수분해효소 억제제를 응용한 대표적인 것은 항바이러스제로 이용하는 것이다. 저자들은 SAH 가수분해효소의 메카니즘-의존성 억제제로서 DHPA의 알데하이드 유도체인 9-[(2‘S,3S)-3'-포밀-2’.3‘-다이하이드록시프로필아데닌(FDHPA)를 설계하고 합성하였다. FDHPA의 변환형은 인간 SAH 가수분해효소에 대한 억제활성을 강력하지 않지만 억제작용은 예상대로 비가역이기 때문에 SAH의 가수분해효소의 친화제로 활성이 기대된다.

○ SAH 가수분해효소 억제제는 말라리아의 화학요법제로 유망하다. 말라리아는 Plasmodium속 원충이 간세포 및 적혈구에 기생해서 유발하는 감염증이다. 저자들은 원충 SAH 가수분해효소를 대장균으로 발현 정제하는 데 처음으로 성공하고 효소학적 성질을 규명하였다. 호모시스테인 결합부위의 4-위치를 불소화한 2-아미노-4‘-α-플루오로-9-[(1’R, 2'S, 3'R)- 2',3'-다이하이드록시사이클로펜탄-1‘-일]아데닌을 합성하였다. 이 화합물은 인간 SAH 가수분해효소를 억제하지 않지만 말라리아 원충효소는 근소하게 억제하였다.

저자: Masayuki NAKANISHI
자료유형: 학술정보