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전사인자의 ACETYLATION과 심장 REMODELING

전문가 제언: ○ 심근세포는 태아기에 활발하게 분열‧증식하지만 출생하면 그 기능을 잃고, 커져서 심장이 자란다. 자극으로 생리적 성장 이상으로 커지는 심장의 병적 비대는 자극이 계속되면 보상능력파괴로 심부전에 이른다.

○ HAT(Histone Acetylation Transferase)의 p300은 심근세포의 생리적 비대나 병적 비대에 중요한 역할을 한다. p300의 HAT 활성이 염색질 구조를 완화시켜 유전자 발현을 촉진한다. 따라서 HAT는 심부전 치료의 중요한 표적이 될 수 있다.

○ 세포표면 가까이 에서 Signal 전달 전에 전달을 막는 약물로 치료했으나, 최근에는 정보전달경로 끝에 있는 핵의 Acetylarion이 발병 메커니즘으로 나타났다. 핵에는 히스톤 밖에 없고, 심근 선택적 전사인자의 Acetylation에 따른 DNA 결합능력의 향상으로 전사(轉寫)가 활성화되어 발병한다. 이 히스톤 Acetylation을 표적으로 새로운 심부전 치료약의 개발을 기대한다.

○ 최초의 HAT 저해제 Lys-CoA는 p300을, H3-CoA-20은 PCAF를 선택적으로 저해하지만 세포 안으로 침투하지 못한다. 그러나 천연물 Cashew 열매에서 Anacardic Acid를, Garcinia indica(망고 일종)에서 Gar cinol을 HAT 저해제로 정제했다. 이는 세포에 침투하지만 HAT 전부를 저해하는 비 선택적 저해제다. 건강식품 울금(鬱金)의 주성분 글루타민이 p300의 선택적 저해제다.

○ 이와 같이 Acetylation을 선택적으로 저해하는 치료약은 여러 가지 까다로운 조건을 구비하여야 효과가 있는 것이 대부분이다. 뿐만 아니라 이 까다로운 조건에 부합하게 개발한 치료약도 사용하다 보면 부작용이 나타나는 일이 많다. 이 부작용 중에는 인체에 치명적인 유전자 변형으로 돌연변이를 유발하여 선천성 질병을 유발하거나 치사하는 수도 있다. 따라서 충분히 실험을 거쳐야 할 것이다.

○ 이런 치료약이 쉽게 단시간에 개발되는 것은 아니지만 우리나라에서 좋은 성과가 없는 것은 우리가 분발하여야 할 과제다.

저자: Tatsuya Morimoto, Koji Hasegawa
자료유형: 학술정보