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다-치환 벤젠유도체의 새로운 합성법의 개발

전문가 제언: ○ 일본의 에자이사가 개발 중인 트롬빈 수용체의 합성 중간체, 5치환 벤젠유도체인 1,2-4,5-다이에톡시-3-플루오로벤젠의 합성을 친환경 및 청정지속성 화학(GSC)의 견지에서 개발하였다. GCS는 화학공정, 화학제품에서 생기는 환경문제를 대폭 감소하는 것이다. 페기물의 억제, 원자효율의 향상, 독성과 위험 물질의 사용 억제 및 에너지 절약을 포함하는 경제적 효율을 강조한다.

○ 종래의 합성경로 2-플루오로페놀→3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드→3-플루오로카테콜→1,2-다이에톡시-3-플루오로벤젠→다이브로모화합물(목적 화합물)에서 첫 번째 단계(폼일화)는 선택적으로 수산기의 오쏘위치에 폼일기를 도입할 수 없으며 두 번째 단계에서 생성된 카테콜은 다음 단계(알킬화)에서 부반응이 진행된다. 이런 이유 때문에 대량생산에서 생산성과 경제성이 저하되고 GSC의 관점에서 이롭지 못하다.

○ 2-플루오로페놀의 페놀성 수산기의 파라위치(4위치)에 있는 치환기는 다이브로모화합물(목적 화합물)의 1위치 브로모기에 해당한다. 따라서 폼일반응에 대한 보호기로 2-플루오로페놀의 수산기의 파라위치(4위치)에 브로모기를 도입하면 폼일화가 오쏘 위치에 선택적으로 진행된다. 또 전자 끌기인 브로모기가 수산기의 파라위치에 있으면 카테콜 유도체의 산화에 대한 안정성이 향상된다.

○ 4-브로모-2-플루오로페놀을 출발물질로 사용하여 Duff 반응에 의한 폼일화 반응에서 기대했던 대로 높은 선택성으로 6위치에 폼일화가 일어나서 5-브로모-3-플루오로살리실알데하이드가 생성된다. Dakin 반응에 의한 폼일기의 산화성 수산화반응으로 5-브로모-3-플루오로카테콜을 92%의 수득률로 합성한다.

○ 5위치에 브로모기를 가진 카테콜은 알킬화 반응에 의해 87%의 수득률로 1-브로모-4,5-다이에톡시-3-플루오로페놀로 변환된다. 최종적으로 이 화합물은 2위치에 높은 선택성으로 브롬화되어 99%의 수득률로 1,2-다이브로모-4,5-다이에톡시-3-플루오로벤젠(다이브로모화합물)이 합성된다.

저자: Seiji Yoshikawa
자료유형: 학술정보