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아연 가수분해효소 - 아연에 의존하는 탈아세틸효소의 메커니즘

전문가 제언: ○ Zn이온은 친핵 물분자의 배위에 의해 pKa를 낮추거나, 기질의 카르본일 그룹의 배위 및 분극에 의해 가수분해반응에서 촉매작용을 한다. Zn 가수분해효소는 신진대사에 중요한 여러 기질의 다양한 가수분해반응에서 촉매작용을 한다. 이와 같은 반응형태는 Zn은 d10전자껍질에 전자가 완전히 채워져 있어 산화환원반응에 반응성이 없다는 것과 강한 Lewis 산이라는 특징이 있기 때문이다.

○ 촉매반응에 관여되는 여러 하위그룹의 활성자리 중에서 1 Zn 원자의 아연리간드와 조촉매 효소에서의 2 Zn 원자 중 한 개의 Zn 원자의 Zn 리간드 사이의 Zn 원자들은 동등하지 않다는 것이 알려져 있다. 단일 Zn 효소 및 조촉매 효소의 공통 Zn 결합자리 세 개 리간드 중 두 개는 유사성이 없다. Zn-리간드화 역할은 일차 구조의 잔기에 파묻히고 Zn 가수분해효의 활성자리는 효소 자체와 함께 분산되어 효소의 활성작용이 약해질 것이다.

○ 친핵체로 Zn 물분자는 사면체 중간생성물을 안정화하고, 효소 잔기에 의해 제공되는 GABC이다. LpxC효소를 대상으로 탈아세틸 가수분해를 수행하는 단핵 Zn 효소 촉매반응 메커니즘을 다루었으나, 최근의 연구에서는 Peptidases, Carbonic anhydrases, β-latamases 등의 Zn 가수분해 효소에 초점을 맞추고 있다. APH의 합리적 촉매작용 메커니즘은 HDACs의 메커니즘과 유사하다고 하겠으나, 이들을 구별하기 위해서는 돌연변이 및 반응속도 실험이 필요할 것으로 판단된다.

○ HDACs는 메커니즘에 근거한 항암제로 임상적 효과와 비교적 부작용이 작은 약으로 유망한 개발 대상 물질이다. HDACs는 세포배양에서 탈분화를 억제하고 염색질 구조를 조절할 뿐만 아니라 HDACs6는 Tubu -lin 탈아세틸 가수분해 작용을 하는 기능이 알려졌다. HDACs 화합물의 합성은 너무 복잡하여 경제적 제약으로 사용을 어렵게 한다. 또한 이 화합물의 너무 빠른 신진대사 때문에 자연의 HDAC 억제제와 비슷한 높은 친화력과 작은 크기 물질 개발에 관심을 가지고 값싸고 간편한 합성방법을 지속적으로 추구해야 한다.

저자: Marcy Hernick, Carol A. Fierke
자료유형: 학술정보