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종양 혈관신생, 혈관생태학 및 약물전달의 진보(Tumour angiogenesis, vascular biology and enhanced drug delivery)

전문가 제언: □ 암 발생원인에 대해서는 바이러스설, 유전인자설, 발암물질설, 스트레스설 등이 있다. 항암치료제는 일반적으로 화학요법제와 생물학적 요법제로 분류할 수 있는데 기존 화학요법제의 대표적인 문제점은 부작용, 내성 또는 재발 등을 들 수 있으며, 이를 극복하기 위해 이상적 항암제 개발을 위해 최근에는 면역요법, 유전자치료, 내성억제, 혈관신생억제제 등의 생물학적 요법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있고 우리나라에서도 천연물유래 항암작용 후보물질의 개발이 시도되고 있다.

□ 혈관신생은 혈관 벽의 이완으로 인한 투과성의 증가. 혈관내피세포 들 간의 결합이 끊어지고 세포가 수축하게 되면 다양한 proteases가 활성화되고 기저막이 분해, 혈관내피세포 등의 이동과 증식, loop의 형성 및 성장 및 완성, 다른 loop의 형성 과정 등으로 요약할 수 있다. 이러한 현상은 여러 가지 악성종양의 생성과 진전에 직접적인 관련이 있다는 것은 이미 잘 알려진 사실이며 신생혈관의 생성을 억제함으로써 종양세포에 대한 산소와 영양의 공급이 차단되며 종양세포의 성장과 타 장기로의 전이가 억제된다. 대표적인 혈관 신생 억제인자인 endostatin은 1997년 Orelly 등에 의해 murine hemangio- endothelioma cell을 증식시킨 conditioned media에서 처음 분리되었으며 생쥐 모델에서 암세포의 성장을 억제함이 밝혀졌다. 또한 인간 embryonic kidney cell에서 분리한 endostatin의 3차원 결정 구조가 밝혀졌다.

□ 현재까지 알려진 혈관신생 촉진인자로는 vascular endothelial growth factor(VEGF), fibroblast growth factors(FGF), transforming growth factors(TGF), platelet-derived endothelial cell growth factor, angiopoietin 등이 있다. 혈관 신생 촉진인자로 가장 잘 알려진 VEGF는 여러 종류의 종양세포에서 발현되며 신장, 방광, 위, 식도, 대장 등 여러 장기의 악성종양에서 VEGF mRNA의 발현이 종양의 예후와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 한편 췌장암과 같은 일부 암의 경우 무려 8가지 종류의 혈관신생 유발 전구인자의 발현이 보고되었다. 또한 종양이란 고도로 heterogeneous 하여 다각도의 접근법이 필요하다.

□ 한편 암세포의 증식은 신호전달 경로의 교란에서 비롯되며 또한 신호전달경로의 mediator들이 밝혀짐에 따라 이를 목표로 하는 항암제 개발의 시도가 천연물 성분에서도 시도되고 있다. 외부의 신호는 cytokine, hormone, growth factors 등의 형태로 세포에 이르게 되고 이러한 신호는 세포의 특이적 수용체에 의하여 인식됨으로서 신호전달경로가 활성화된다. 세포막에 존재하는 수용체들은 세포막을 관통하는 구조를 세포외, 세포막 관통부분, 세포내 부분으로 나뉘어져 있어서 ligand 가 세포외 부분에 결합하면 세포막 관통 부분을 따라 세포내 부분에 전달되고 그 신호를 G단백(GTP-binding protein)의 활성을 변화시키거나 tyrosine kinase와 같은 효소를 활성화시키게 되고 그 결과 일련의 생화학적 변화를 거쳐 신호가 핵에 전달되게 된다.

□ 최근 혈관신생 억제제는 항암화학요법제나 방사선요법과 상승적인 작용을 한다는 연구결과에 주목할 필요가 있다. 즉, 1차 종양을 파괴하는데 방사선요법과 angiostatin과 병용 할 경우 암의 전이가 억제된다. 또한 항암화학요법과 항 VEGF 혈관생성억제 약물 투여를 동시에 실시하면 보다 효과적인 결과를 얻고 있으며 VEGF 수용체 신호전달계를 표적으로 하는 수십 종의 약물의 개발이 시도되고 있으며 단독 투여시의 치료 한계를 다양한 약물과의 병용 투여하는 임상 시도로 극복할 수 있을 것으로 판단된다.

저자: Dass, CR
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