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비스테로이드성 항염증제의 간 독성(Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs)

전문가 제언: □ 약물에 대한 부주의로 인해 피해를 입는 예가 빈발하고 있다. 개인적인 약물남용이나 약물오용도 문제가 되지만 이러한 피해 중의 일부는 잘못된 약물관리에서 시작되는 예가 많다. 간독성에 관한 한 약물이냐 식품이냐의 구별은 그다지 중요하지 않다. 간은 약물과 식품을 구별해서 대사하는 것이 아니고 단지 외부에서 들어오는 외인성 화합물( xenobiotics )들이 체내에 축적되지 않게 하기 위해서 약물대사 시스템을 갖춘 것이다. 간은 대사기능을 수행하면서 수많은 화학물질과 그 대사산물에 노출된다. 독성 간 질환의 양상이나 예후는 다양하여 아무런 증상이 없이 간 효소치만 경미하게 상승하는 예로부터 광범위한 간 괴사를 초래하여 사망에 이르는 경우도 있고, 때로는 바이러스성 간염이나 담도 폐쇄증의 유사한 증상을 보일 수도 있고 때로는 만성 간염이나 간경변증 및 간 종양을 초래하기도 한다. 화학물질이 그 자체로 직접 간 손상을 초래하는 예는 흔치 않다. 즉, 약물 대사에 관여하는 효소에 의해 생성된 대사산물이 원인이 되는 예가 많다.

□ 종래의 NSAID는 COX-1과 COX-2을 억제하기 위해 위점막 세포의 COX-1 활성도 억제하고 만다. 그 때문에 NSAID에 붙어다니는 위장장해, 신장장해 같은 부작용은 COX-2이 저해된 결과 생리적 역할을 일으키는 프로스타글란딘(PGE2의) 생성이 억제됨으로써 일어난다는 것이 밝혀졌다. 그래서 COX-1은 억제하지 않고 염증소에서 PGE2를 만드는 COX-2만을 선택적으로 저해하는 약물의 탐색이 시작되었으며 다양한 신약물들이 개발되고 있다.

□ 사람에 대한 염증은 모두가 COX-2 의존성인가, 소화관에 대한 부작용은 정말 없는가, 염증을 수반하지 않는 통증에도 유효한가와 같은 문제가 앞으로 해결해야 할 과제이며 또한 염증 발현 및 그 과정이 복잡하여서 NSAID가 갖는 부작용을 극복하는 것이 큰 과제로 남아 있다. 대표적인 비특이성 NSAID로 알려진 아스피린은 이미 위장장해와 같은 부작용이 있으며 장점의 하나로 약하지만 혈전 용해작용이 있는 것으로 알려져 있다. 기타 알려진 다른 NSAID와 새로 개발된 coxib NSAID들이 심장혈관에 위험성이 있는가 또는 유익한 작용이 있는가의 여부를 구명하는 것은 매우 참신한 연구관제이며, 부작용이 없고 보다 안전한 NSAID를 발견하는데 매우 시급하고 중요한 과제로 생각된다.

□ COX-2 억제제가 개발된 이래 이 약물이 심혈관계 질환 발생을 높일 수 있다는 문제점이 지속적으로 제기되었으며, 최근 싱가포르에서 베링거인겔하임 후원으로 COX-2 억제제의 선택성에 관한 심포지엄에서 캘리포니아 대학 Daniel E Furst 교수는 COX-2 억제제의 선택성 증가와 신장 및 심장 부작용의 관계에 대한 연구결과를 발표한바 있으며 COX-2 선택성에 있어서 이들 사이에 많은 차이가 있음을 제시하였다. COX-2 선택적 억제제는 NSAID의 위장관계 부작용 발생을 개선시키기 위해 개발되었으며 지금까지의 연구 결과 모든 COX-2 선택적 억제제는 위장관계 부작용을 현저히 줄이는 것으로 밝혀졌다. NSAID의 또 다른 부작용 중 하나인 신장기능 저하에 미치는 영향은 COX-2 선택적 억제제와 전통적 NSAID가 크게 다르지 않은 것으로 나타났다. 다만 과량 투여 시 동물에서의 급성독성 효과는 설사, 위장관장애, 국한성 심괴사, 간 괴사, 신세뇨관 괴사, 고환 위축, 호흡곤란 및 중추신경계 억제 등과 과량투여를 나타내는 임상적 징후는 진정, 진전, 전신경련, 호흡곤란, 복통, 자궁수축, 설사, 발열, 심계항진, 저혈압 또는 서맥이 나타날 수 있다.

□ 본 종설에 의하면 그 대부부분이 COX-2 의 선택적 억제작용이 있는 비 스테로이드 항염증제의 실험실적 및 임상적 간 독성의 위험성에 대한 광범위한 역학적 조사결과를 분석 한 결과 뚜렷한 통계적으로 유의성 있는 위험성을 발견 하고 있지 못하다. 더 확실한 결과를 얻기 위해서는 좀 더 대형 집단에 대한 체계적인 연구 데이터가 필요하겠으나 개인차는 있겠지만 COX-2 저해제를 기준으로 보면 심각한 간 독성은 없을 것으로 추정되며 좀 더 안전성이 있는 비스테로이드 약물의 개발이 기대된다.

저자: Rubenstein, JH; Laine, L
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