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포스파티딜이노시톨 대사의 유용한 생물학적 탐색자로서 플루오르화 사이클리톨(Fluorinated cyclitols as useful biological probes of)

전문가 제언: □ 사이클리톨(cyclitol)은 생체의 어디서나 발견할 수 있는 미오이노시톨이다. 미오이노시톨과 그 유도체는 포스파티딜이노시톨[PtdIns], 포스파티딜이노시톨 4-인산염[PtdIns(4)P], 및 포스파티딜이노시톨 4,5-이인산염 [PtdIns(4,5)P2]을 거쳐 ‘제 2 전령‘ 화합물 이노시톨 1,4,5-삼인산염 [Ins(1,4,5)P3]과 다이아실글리세롤(1,2-DAG)로 대사된다. 이 중간체는 세포 증식, 세포 성장, 평활근 수축, 염증, 배설 작용과 연관되어 있다. PtdIns 회로에서 HO-4와 HO-5의 어느 하나를 F로 치환하여 사이클리톨을 변형하면 O-4 혹은 O-5 위치에서 인산화를 효과적으로 가로 막아서 반응경로를 차단할 수 있다.

□ 미오이노시톨의 HO-5기를 다른 치환기로 치환한 화합물을 합성한다. 이 변형된 화합물은 PtdIns 생성효소에 대해 상대적으로 좋은 기질이며 PtdIns 생성효소에 의해 세포기질에 결합되는 화합물을 생성해야 한다. 이 방법으로 PtdIns 대사경로를 차단하여 종양 세포의 성장과 증식을 억제할 수 있는 새로운 형태의 항암제를 개발할 수 있다.

□ 순수한 세포는 PtdIns 경로의 키나아제를 억제할 수 있는 능력을 갖고 있기 때문에 다른 중요한 효소인 포스파티딜이노시톨-특이성 포스포리파아제 C(PtdIns-PLC)를 직접 억제할 수 있다. 그러므로 PtdIns-PLC를 조절할 수 있는 억제제의 개발이 종양세포의 성장을 조절할 수 있는 방법이 된다. 미오이노시톨의 변형으로 새로운 형태의 항암제를 개발할 수 있다.

□ PI경로 이외에 미오-이노시톨 유도체의 3-위치에서 인산화 되는 제 2 경로가 사이클리톨 대사에서 중요하다. 효소, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PtdIns 3-키나아제)는 미오이노시톨 고리의 3-위치에서 PtdIns, PtdIns(4)P 혹은 PtdIns(4,5)P2를 인산화 한다. 이 분자들은 다혈증, 염증 및 종양생성에서 세포증식과 연관되어 있다. 정상적인 PtdIns 경로에는 영향을 미치지 않고 3-키나아제 경로만을 선택적으로 억제할 수 있다면 정상세포 성장에는 영향을 미치지 않고 세포 증식과 변환에 대한 제 2 전령을 선택적으로 억제해 주는 의약품(항암제)을 개발할 수 있는 희망을 제공해 준다.

저자: Schedler, DJA; Baker, DC
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