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원자분해능의 용액에서 헤모글로빈의 구조-기능 관계(The structure-function relationship of hemoglobin in solution at atomic resolution)

전문가 제언: □ 헤모글로빈(Hb)은 척추동물들의 혈액순환계의 필수성분으로 주된 생리적 기능은 폐로부터 조직들에 산소를 운반하는 것이다. 인간정상 성인 헤모글로빈(Hb A)은 가장 많이 연구된 단백질들의 하나로 다중결합 동소체의 단백질에 대한 모델 또는 패러다임이다. 헤모글로빈은 단배질의 기능적 성질들은 원자척도의 구조와 동적 거동으로 설명될 수 있다.

□ Hb A의 처음 결정구조가 결정된 이래, 헤모글로빈의 구조와 산소의 협동적 결합과, pH(Bohr효과)와 2,3BPG와 같은 다른 자리 입체성 효과인자들에 의한 산소 친화력의 조절을 포함하는 생리적으로 중요한 성질들과의 관계를 설명하기위하여 광범한 노력들이 경주되어왔다. 그 단백질은 그 생리적 기능들을 용액상태에서 수행하기 때문에, IR, 공명 Raman 및 NMR 분광법의 기법들을 사용하여, 용액에서 그것의 구조-기능 관계를 연구하는 것이 유용하다.

□ 그 분광학적 분해능과 결과적으로 얻을 수 있는 구조적 및 동적 정보의 량은 동위원소로 표지된 단백질 시료들에 대한 다차원적, 다핵 NMR의 응용으로 크게 향상될 수 있다. 1H, 15N 및 13C로 Hb A의 표지화는 이 단백질에 대한 박테리아 발현계의 개발을 통해 실행할 수 있게 된다. 대장균에서 헤모글로빈의 발현은 또한 자리-지정 돌연변이에 의한 어떤 요구되는 돌연변이체의 재조합 형 헤모글로빈(rHb)을 생성하는 것을 가능하게 만든다. Hb의 구조-기능관계들의 많은 통찰력은 rHb들의 성질들을 연구함에 의해 얻어진다.

□ 헤모글로빈과 미오글로빈 양자의 중요한 기능은 O2, CO 및 NO와 같은 리간드들에 대한 그 헴의 친화성을 조정하는 것이다. CO와 O2의 상대적 친화성은 평형결합상수들의 비 MKCO/KO2에 의해 표시되는데, 그 값은 유기용매들에서 모델 헴 화합물들에 대하여 대략적으로 20,000이다. 그 비는 대단히 커서 헴 자체의 이화작용 붕괴에 의한 내인성(內因性)으로 생성된 적은 량의 CO도 치명적으로 유독할 것이다.

□ 다행이도 CO의 결합친화성에 대한 O2의 그 친화성은 Hb A와 Mb에서 강력히 향상되며, 그것은 M값을 각각 약 250과 25로 감소시킨다. 헴단백질들에서 CO결합의 약화를 설명하기위한 두 가지 다른 메커니즘 중 첫째 설명은 초기에 X-선 결정구조들에 의존되는데, 그것은 Mb에 결합될 때 CO와 O2 양자가 굽은 배향을 취한다는 것을 나타낸다. 그렇지만 CO와 O2가 헴에 결합될 때 다른 기하학적 선호 성들을 갖는다. O2는 본래 굽힌 형이지만, CO는 똑바른 형으로 결합하기를 선호한다.

□ 그 CO의 결합을 방해하는 입체적 제약보다는, 헴 단백질들에서 감소된 M값에 대한 다른 설명은 정전기적 상호작용들과 수소결합이 O2의 그 결합을 선호한다는 것이다. 헴-Fe(Ⅱ)로부터 전자들의 역제공은 어느 한 리간드와 헴의 착화합물들에서 생기지만 전하의 이동은 CO에 대하여 보다 O2에 대하여 더욱 더 크다. 따라서 O2는 말단 히스티딘(E7His)과 강한 수소결합을 형성할 수 있지만 CO는 대단히 약한 수소결합을 형성한다.

□ 2,3-BPG와 IHP의 부재와 존재에서 다른 pH값들에 대한 Hb A의 산소결합 곡선들이 측정되고 그 포화 Y(Hb A의 산소-결합된 자리들의 분율)는 pO2(mmHg)에 대하여 도시된 결합곡선의 S자형 은 Hb A에 대한 O2의 결합이 협동적인 것임을 제시한다. 거기서 사 합체 헤모글로빈 분자의 첫 번째 O2의 결합은 그 나머지 세 개의 리간드 되지 않은 서브-유니트들의 산소 친화성을 항상 시키고, 같은 사 합체에 대한 두 번째 O2의 결합은 나머지 두 개의 리간드 되지 않은 서브-유니트들의 친화성을 더욱더 증가시키는 등의 협동성을 나타낸다. .

□ NMR 분광분석법으로 원자분해능의 용액에서 Hb의 구조-기능관계의 정확한 이해는 생리학적 및 의학적 응용에 중요한 의미를 갖는다. 허파에서 PO2=0.2기압일 때 Hb + O2 = Hb · O2 + H2O 반응에 의한 oxy-Hb화로 조직의 세포에 산소운반작용으로 신진대사에 필수적인 산소를 방출한다. 체온에서 평형상수가 약 200인 Hb · O2(aq) + CO(g) = Hb · CO(aq) + O2(g) 반응에 따라 CO 농도가 천분의 일 정도로 낮더라도 CO 화합물이 우선적으로 형성되어 세포로 산소운반이 차단되며 근육이 마비되고 심하면 사망하게 된다.

저자: Lukin, JA; Ho, C
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