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혈관신생 저해제, 시그날 전달 저해제- 분자표적항암제의 시장동향(Market forecast on Molecular targeted Anticancer Drugs)

전문가 제언: ◃전문가 제언▹

□암 발생원인에 대해서는 바이러스 설, 유전인자 설, 발암물질 설, 스트레스 설 등이 있다. 항암치료제는 일반적으로 화학요법제와 생물학적 요법제로 분류할 수 있는데 수술을 통한 암세포 절제술은 조기 발견 또는 전이되지 않은 경우에만 가능하다. 과거 10여 년 동안 암 환자 치료에 있어서 화학요법제가 주로 이용되었으나 기존 화학요법제의 대표적인 문제점은 부작용, 내성 또는 재발 등을 들 수 있으며 이를 극복하기 위해 이상적 항암제 개발을 위해 최근에는 면역요법, 유전자치료, 내성억제, 신생혈관억제제 등의 생물학적 요법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며 우리나라에서도 천연물유래 항암작용 후보물질의 개발이 시도되고 있다.

□신생혈관의 생성을 억제함으로서 종양세포에 대한 산소와 영양의 공급이 차단되며 종양세포의 성장과 타 장기로의 전이가 억제된다. 대표적인 혈관신생억제인자인 endostatin은 1997년 Orelly등에 의해 murine hemangio-endothelioma cell을 증식시킨 conditioned media에서 처음 분리되었으며 생쥐 모델에서 암세포의 성장을 억제함을 밝혔다. 인간 embryonic kidney cell에서 분리한 endostatin의 3차원 결정 구조가 밝혀졌다.

□MMP는 세포의 기질을 용해하는 효소로 고형 암의 전이나 침윤에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히 세포외기질성분의 분해기능이 가장 뛰어나다고 보고 된 MMP-2가 활성화 되면 실질적으로 암전이 능력이 촉진된다. 이와 같은 관점에서 볼 때 혈관신생과 암세포전이 과정은 서로 유사한 작용기전을 갖는다고 볼 수 있으며 그러나 아직은 MT-MMP과 혈관신생의 연관성에 관한 연구보고는 많지 않다.

□암세포의 증식은 신호전달 경로의 교란에서 비롯되며 또한 시호전달경로의 mediator들이 밝혀짐에 따라 이를 목표로 하는 항암제 개발의 시도가 천연물성분에서도 시도되고 있다. 외부의 신호는 cytokine, hormone, growth factors 등의 형태로 세포에 이르게 되고 이러한 신호는 세포의 특이적 수용체에 의하여 인식됨으로서 신호전달경로가 활성화된다. 세포막에 존재하는 수용체들은 세포막을 관통하는 구조를 세포외, 세포막관통부분, 세포내부분으로 나뉘어져 있어서 ligand 가 세포외부분에 결합하면 세포막관통 부분을 따라 세포내 부분에 전달되고 그 신호를 G단백(GTP-binding protein)의 활성을 변화시키거나 tyrosine kinase와 같은 효소를 활성화시키게 되고 그 결과 일련의 생화학적 변화를 거쳐 신호가 핵에 전달되게 된다.

□PDGF(Platelet-derived growth factor), bFGF(basic fibroblast growth factor), TGF-β(transforming growth factor-β), EGF(Epidermal growth factor) 등의 성장인자가 수용체에 결합하는 것을 차단하면 항암작용이 발현되며 현재 호르몬-불응성 전립선암의 치료에 이용되고 있다. 또한 수용체에 대한 항체도 성장인자가 수용체에 결합하는 것을 효과적으로 차단한다.

□신호전달 체계 저해에 관여하는 factor 들로는 tyrosine kinase 외에도
protein kinase C, farnesyl transferase, Ca2+에 의한 신호전달의 억제
phosphatidylinositol(PI)에 의한 신호전달의 억제 등을 들 수 있으며 항암 효과를 기대 할 수 있다.

□최근 혈관신생 억제제는 항암 화학요법제 나 방사선요법과 상승적인 작용을 한다는 연구결과에 주목할 필요가 있다. 즉, 1차 종양을 파괴하는데 방사선요법과 angiostatin과 병용 할 경우 암의 전이가 억제된다. 또한 항암화학요법과 항 VEGF 혈관생성억제 약물 투여를 동시에 실시하면 보다 효과적인 결과를 얻고 있으며 VEGF 수용체 신호전달계를 표적으로 하는 수십종의 약물의 개발이 시도되고 있으며 단독투여시의 치료한계를 다양한 약물과의 병용 투여하는 임상 시도로 극복 할 수 있을 것으로 판단된다.

저자: ai Report 2002
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