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재조합형 항체의 현상과 전망(Recent Developments of Recombinant Antibodies and their Perspectives)

전문가 제언: □ 생물학적 약품의 소재로 부각되기 시작한 대표적 물질중의 하나가 항체 이며 1990년대 후반부터 재조합 항체는 신약 개발의 중요한 소재로 부각되기 시작하였다. 현재 미국의 FDA의 허가를 받아 판매하고 있는 치료용 항체 신약은 11개, 진단 목적의 인체 투여용 항체 신약은 6개이며 주요 biotechnology 회사들이 개발하고 있는 신약 후보 물질 168개중에서 항체 약품은 무려 78개 (46%)를 차지하고 있다. 또한 미국 국립암센터(NCI)의 항체 관련 임상시험은 모두 146개로서 전체의 9%를 차지하고 있다. 아울러 그 시장 규모는 2010년에 5억 달러 수준에 이를 것으로 추정되었으나 이미 작년에 항체 약품 시장은 20억 달러를 넘어섰고, 그 시장 규모는 기하급수적으로 증가할 것으로 추정하고 있다.

□ 항체를 이용한 신약개발이 활발해지는 이유는 세 가지로 정리가 가능하다. 첫째, 약품의 개발기간이 짧으며, 투자비용이 적다. 항체는 정제된 혹은 부분 정제된 단백질을 면역하면 쉽게 생성되고, 이후 면역원성을 낮추기 위한 인간화 (humanization) 과정만 거치면 된다. 최근에는 유전자재조합 생쥐를 이용하여 처음부터 인간 단세포군 항체를 생성하는 방법도 개발되었다. 이러한 특성은 약품 개발기간을 줄이고자 노력하고 있는 제약회사들에게는 무엇보다도 매력적인 장점이다. 둘째, 부작용을 쉽게 예측할 수 있다. 즉, 면역화학염색기법을 통하여 쉽게 항체의 체내 분포를 볼 수 있기 때문에 정확한 체내 분포 자료는 항체가 결합하는 항원이 체내에서 담당하는 생물학적 역할에 대한 분석을 가능하게 해준다. 이러한 자료의 축적은 새로운 약품 개발 목표분자를 추적할 수 있도록 해준다. 셋째로 항체는 천연약물 (natural drug)로서 인체 내에 이미 상당량 존재하고 있는 단백질로서 인체가 거의 영향을 받지 않는다는 장점이다. 항체의 체내에서의 반감기 는 저 분자량 약품에 비하여 압도적으로 길어서 환자에게 친화적이다.

□ 마우스 단세포군 항체를 직접 환자에게 투여하였을 때 직면하였던 가장 큰 문제는 항체가 비 자아 (non-self)로 인지되어 HAMA의 생성이 유도되고, 반복 주사 시에는 hypersensitivity shock이 유도될 수 있다는 점이었다. 면역원성을 감소시키기 위하여, 마우스 단세포군 항체의 중쇄 constant region과 경쇄 constant region을 인간항체로 치환시킨 복합항체(chimeric antibody)가 등장하게 되었다. 이러한 복합항체의 면역원성을 더욱 감소시키기 위하여 복합항체 variable region 중에서 framework 부분을 인간 유래의 것으로 치환한 항체인 인간화 항체 혹은 CDR-이식항체(CDR-grafted antibody) 도 개발되었다. 최근 영국 Biovation Limited 사는 이러한 항체 variable region에서 면역원성이 있는 부분만을 골라내어 면역원성이 없어지도록 아미노산 잔기를 치환하는 방법을 개발하였다. 이러한 과정을 deimmunization이라고 부른다. 항체 분자 전체 대신 항체의 일부만을 투여하는 Fab 분절로 이루어진 항체 약품이다. 또한 중쇄 variable region과 경쇄 variable region을 linker로 연결시킨 scFv도 개발되었으며, 그 크기가 항체 분자의 1/6에 불과하여 조직투과성이 뛰어나면서 동시에 항원 반응성을 유지하는 가장 작은 유닛이다. 방사선 동위원소와 결합한 항체는 사람에게 투여 후 스캐닝 하면 암의 크기, 전이 여부 등을 쉽게 알 수 있다. 이러한 진단법을 방사성 면역 섬광계수법(radioimmunoscintigraphy)라고 부른다. 이후 항체에 치료용의 방사성물질을 tagging 하면 쉽게 방사성 면역요법을 시도할 수 있다. 아울러 화학요법제를 항체에 결합하여 인체에 투여할 수도 있다.

□ 항체를 이용한 약품개발에서 해결하여야 하는 가장 큰 문제점은 대량생산과 정제법이 아직 확실히 확립되어 있지 못하다는 점이다. 현재 항체의 생산을 위해서는 E. coli 등의 원핵생물을 이용하는 방법, 효모, CHO 세포, 유전자도입동물, 식물을 이용하는 방법 등이 다양하게 이용되고 있다. 가장 가능성이 높아 보이는 방법은 담배, 콩 등의 식물을 이용한 대량 생산이다. 식물에서 생산된 항체를 plantbody라고 부른다. 이러한 방법이 빠른 시간 내에 범용화되면 쉽고 싸게 항체를 대량생산 할 수 있을 것으로 예측하고 있다. 인체 내의 독소나 마약 등을 선택적으로 분해하는 촉매항체의 개념은 비활성약물(prodrug)의 개념과 병행하여 발전하고 있음에 관심을 기울일 필요가 있다. 즉, 항상 두 개의 항원결합 pocket이 존재하는 항체에서 한 pocket은 특정 항원과 결합하게 하고 다른 한 pocket은 촉매기능을 가지도록 디자인 한 후 비활성약물을 인체에 투여하면 특정 조직이나 세포 주위에서만 비활성약물이 약물로 변하게 할 수 있다. 이러한 일이 가능해지면 현재 독성이 강한 화학요법제의 투여량을 획기적으로 줄여서 부작용을 없애면서도 암 조직에는 상대적으로 항암제 의 높은 농도가 유지되도록 하는 것이 가능해 질 것이다.

저자: Asano, R. Tsumoto, K. Kumagai, I.
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